敏感时期，美国FDA态度发生重大转向，国产PD-1出海恐再生波澜？

原标题：敏感时期，美国FDA态度发生重大转向，国产PD-1出海恐再生波澜？

近日，美国FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur再次发表文章，文章内容是讨论——依据单一国家临床试验数据PD-1在美国上市条件。

Pazdur博士的言论为什么是审批风向的前哨？

肿瘤学卓越中心的职能是进一步加强FDA对用于诊断、治疗和预防癌症以及用于血液病和医学成像的药物、治疗性生物制品的审查。

多年以来，人们形成了这样一个共识：Pazdur博士为许多肿瘤药物的成功开发铺平了道路，去看看他任期内肿瘤药物获批数量与任期之初的对比就能了解。

早在2019年4月，他曾公开发言支持中国公司将低价PD-1/L1抑制剂带入美国市场，通过市场竞争降低药品价格，并进一步表示FDA可以根据在中国获得的临床试验数据批准PD-1/L1抑制剂。

两年之后，画风突变。

2021年12月，Pazdur博士在接受媒体采访时表示出了截然不同的观点：他认为，利用单一国家临床数据的上市申请存在问题，这与美国为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰。

而前文提到的2月4日的文章，进一步的强调了去年12月份的观点。

文章发布的时间节点也非常微妙，2月10日，FDA就将召开信达/礼来合作的PD-1药物信迪利单抗上市申请的ODAC会议（肿瘤药物咨询委员会）。

看看其它专家的观点，今年1月份，花旗银行的会议中前FDA审评专家王亚平就国产PD-1单抗出海做了解读：美国很有可能出于临床资源和竞争格局的考虑，对PD-1单抗的审批收紧。

目前已经有四家国内药企向FDA提交了PD-1的BLA申请，分别是信达生物、君实生物、康方生物和百济神州。

信达生物达伯舒是最早申报的产品之一（2021年3月），已经确定在2022年3月会给出最终结果，申报的适应症是非鳞非小细胞肺癌，而目前美国上市的6款PD-1，5款都获批了非小细胞肺癌；另外，其申报资料完全基于在国内进行的三期临床数据，此前只有百济神州的泽布替尼使用中国人群数据在FDA申请成功。

君实生物特瑞普利单抗同样是最早申报的产品之一（2021年3月），由于获得了突破性疗法资格获得滚动审评资格，申报的适应症是复发或转移性鼻咽癌，目前美国尚无PD-1单抗获批用于鼻咽癌的治疗，君实是这个适应症的潜在First in class；君实的BLA基于POLARIS-02研究及JUPITER-02两项研究的数据结果，虽然是全球多中心临床，但预计大部分是以中国为主的亚洲患者数据。

康方生物派安普利单抗是国产第三家申报的产品（2021年5月），将在RTOP新政下进行审评，申报的适应症是三线治疗转移性鼻咽癌，康方这个适应症同样是美国市场的潜在First in class；目前公司尚未披露这项BLA所依据的数据，市场有传言猜测可能和信达一样拿纯国内试验数据申报。

百济神州替雷利珠单抗的BLA在2021年9月被美国FDA受理，最终日期在2022年7月12日，本项BLA申报的适应症是经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌，虽然不是First in class，但依据的临床入组患者由512例来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区组成。

综上可以判断，信达生物的PD-1如果未能在FDA获批，预计其他已申报的PD-1国产厂商受到影响冲击大小的顺序为：康方生物>君实生物>百济神州。

以下附上Pazdur博士文章的全文翻译（顺带划重点）：

2022年2月10日，美国FDA的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)即将召开来讨论ORIENT-11，一项对比化疗联合PD-1单抗信迪利单抗和单独化疗——线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验。试验已在中国完成，其方案设计、病人人口和统计分析与几年前具有里程碑意义的检查点抑制剂一线治疗非小细胞肺癌试相似。这不是一个孤立的案例，这项申请反映了肿瘤领域越来越多的项目开发完全或主要基于来自中国的临床数据，至少有25个申请计划进行提交或正在被FDA审批。

上述试验引发了关于来自单个国家的数据支持美国批准以及对美国人群适用性的质疑。20多年来，MRCTs国际多中心试验被用来支持药品上市注册，其中美国入组患者占比最高。过去十年，MRCTs中，中国入组患者比例较小，但明显一致的，用来向美国监管机构提交注册申请。MRCTs通常是大样本、随机试验，用来快速评估药品在不同区域间治疗效果的一致性，并满足不同区域监管的注册要求。

历史上，亚洲国家在MRCTs中参与很低，因此其监管当局要求提供更多的数据并进行桥接试验，这与1998年的ICH E5 指南文件一致。桥接试验是为了在新的区域注册提供补充数据,从而允许将MRCT的结果外推到那个区域。不幸的是，历史上亚洲国家MRCTs参与度低和过度依赖MRCT完成后的桥接试验，导致新药更晚提供给病人。

因此过去20年中，亚洲国家提高了MRCTs参与度,从而替代桥接试验。这种转变伴随着对全球肿瘤临床实践的快速的适应、加强临床试验基础设施和与欧美类似的肿瘤医疗人员培训。

ICH E5 文件提供了框架去评估其他区域临床数据内在和外在因素的可接受性和通用性。内在因素包括遗传和生理变量，包括多样性、偏瘦体重、器官功能障碍、病因差异、组织学和分子定义的疾病亚型，以及对治疗反应的已知决定因素。外在因素包括可用的医疗实践治疗,包括支持性治疗药物作为后续的肿瘤治疗，社会和文化决定因素如饮食，以及伴随的草药的药物。根据这些因素的差异程度，监管方可以决定，无需进一步的研究，或者能要求进行桥接试验，或者进行对照临床试验。

目前主要是中国患者的大量的注册申请可能存在ICH E5文件中没有预见到的局限性。除了上述潜在的差异在内在因素和外在因素,桥接试验可能无法完全解决关于通用性的担忧,因为桥接试验规模更小且是非随机，依赖于应答率或PD对比,而不是MRCT中使用的总生存率等终点。过去的几十年，接受桥接试验而不强制要求额外的对照试验来确定安全性和有效性的审批灵活性通常应用在被证明是合理的几乎没有其他选择、通常都满足了未满足的医疗需要。

当前许多凭借中国临床数据的申请，与之前进行的MRCTs并已经在美国获批的产品是类似的，因此，并没有满足未满足的医疗需要。这些产品大部分是免疫检查点抑制剂;中国CDE批准了超过100个此类机制的IND。

针对单一国家数据的可接受性和对其他国家人口的普适性，监管的灵活程度应当与药物的创新相平衡。其他决定单一国家数据的申请是否可接受、以及是否有必要进行桥接试验的因素,包括试验和美国已批准药物终点是否类似、试验人群的规模、以及美国和外国的疾病流行率对比。例如，更大程度的监管灵活性可能会应该在亚洲更常见的疾病的大型临床试验中，比如肝细胞癌或鼻咽癌，特别是如果总体生存率能够有所改善。

单一国家试验缺乏针对美国各个民族和种族的代表性，尤其是服务水平不足的群体。临床申办方应该采取前瞻性措施,以确保临床病人能够代表最终使用产品的美国人群。既然单一国家试验具有和美国人群不同的民族和种族，因此需要额外的数据去证明对美国人群的普适性。

美国和其他国家监管机构之前的互动程度也对来自该国家的注册申请有影响。过去参与MRCTs的程度也会对试验和数据的可信度提供更多信心。由于当下临床现场检查不能完全记录数据质量和多中心研究的异质性，先前参与的MRCTs和以前报告的数据完整性的挑战可能是确定需要进一步试验的因素。

2017年，ICH 提供了额外的指导文件 E17, 讨论了使用MRCTs的并行全球注册策略。E17 建立在 E5 的原则基础上，反映了一个正在形成的共识，即国际多中心试验优于单一国家试验。MRCTs更有效的促进了药物开发,避免重复，允许更早创新,加强基础设施建设，尽早建立新的治疗标准可能会影响后续药物开发。

E17 说明了具体国家所关注的内在和外在因素的问题应该在MRCT前的探索期就处理好。MRCTs要求在一个前瞻性的方案中体现对全人群的治疗效果。包含来自不同国家、民族和种族、及其内在和外部差异因素的试验人群,能够在一个试验中评估药品疗效的一致性,而不是交叉比较在不同的时间进行不同的方案的试验。这种交叉评估通常缺乏对提前假设的统计学支持，通常是描述性或者是图形化的,例如森林图分析(forest plots)。即使疾病有在一些地理区域和在其他领域的代表性明显减少,MRCT试验也可以根据区域大小和疾病流行情况按比例分配患者。对具有相似特征的国家或地区的综合分析共享内在和外在特征的群体可能会揭示差异效应并提出假设在后续的药物开发中进行测试。

许多基于中国数据寻求美国注册的申办方并没有事先和FDA进行监管会议沟通。在中国进行的试验使用的对照组不能够代表美国的标准疗法,并在更先进疗法获批且广发使用的地区难以入组。通常情况下，在试验开始的时候，这些先进疗法在中国尚未得到批准;但是，他们可能随后在试验登记期间获得批准。美国FDA肿瘤卓越中心发起并主导的多国同步平行审评计划( Project Orbis)允许同时向多个国家提交监管申请，可以帮助解决这一延误。

真正的横跨全球药物开发和监管协调的所谓困难之水的桥(bridge over so-calledtroubled waters)将是MRCTs,而不是单一国家试验。MRCTs可以通过提供支持、欢迎更多的参与度低的区域例如拉美和非洲来加强。这种更大的多样性可能提供额外的来帮助美国解决药物开发中种族和少数民族的代表性不足的问题。更多的国家参与MRCTs将提供一个框架建立经验和对证据的信任以支持应用，可能创建持久的在病人，医护人员和不同国家的监管机构之间的桥梁，从而在加快未来的进步。