毒蛇、凝胶、激光笔……你确定是在讨论伤口愈合吗？

来源：我是科学家iScientist

日本动漫《工作细胞》里萌翻了的怪力萝莉，拟人化的是我们人体血液中具有凝血作用的血小板。

当血管受伤后，身体的第一反应就是让血管壁肌肉收缩，使受伤区域血液流速和流量降低。同时，血小板们接触到破损处血管内皮下的胶原蛋白，被迅速激活，快速地聚集到破损处，从圆盘状变为球形，并形成丝状伪足。丝状伪足像胳膊一样，使得血小板可以彼此拥抱，凝成一团，形成血小板血栓。

左：《工作细胞》中拟人化的血小板右：实际的血小板与血小板的激活|John Weisel， PhD， Perelman School of Medicine， University of Pennsylvania

但血小板血栓仅仅是血管上的一个“临时创口贴”，要真正完全止血，并为受损的组织提供修复时间，就需要经历一串复杂的生理过程，形成一道更加牢固的“墙”。

人体血液中含有十余种凝血因子，在受伤出血后，它们就会被依次激活，形成一个复杂的反应链，这个过程中，出血的信号会被一步步放大，最终激活血液中的凝血酶原变成凝血酶。

在凝血酶的催化下，血液中原本可溶性的纤维蛋白原转变为不可溶的纤维蛋白，它们彼此连接，形成网状，将血小板血栓和一些血细胞网罗其中，使血液失去流动性，变成胶冻状的凝块，从而完成止血的核心步骤。

凝血因子级联反应形成纤维蛋白网 | http://igcse-biology-2017.blogspot.com/2017/06/264b-understand-how-platelets-are.html，作者汉化

然而，当出血量非常大时，单凭我们自己的凝血功能，没有办法在短时间聚集起大量的凝血酶和纤维蛋白到达出血部位。血液在瞬间大量流失可能危及生命，能否快速止血就是决定生死的关键，这时就要依靠一些药物或者外科手段，来应对大量出血。

利用毒蛇毒液提取物止血

毒蛇，在我们的印象中，可能是海蛇、尖吻蝮、 眼镜王蛇、 舟山眼镜蛇、明楼这类可怖的生物。然而科学家发现，虽然毒蛇的毒液中含有作用于神经系统和血液系统的毒素，但其中一些有效成分可能也是类似凝血酶的救命“神器”。

早在1936年，科学家就从美洲矛头蝮（Bothrops jararaca）的毒液中分离出了可以促进凝血的成分——血凝酶。1937年，科学家发现多种蛇的毒液能让血浆发生凝集，其中就包括来自矛头腹蛇（Bothrops atrox）的毒液。1954年，一家瑞士制药公司对矛头蝮蛇的毒液进行分离，从中提取出了具有凝血作用的爬虫酶（又称巴曲酶）。

后续研究发现，爬虫酶的作用方式与人体中的凝血酶类似，可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，进而形成多聚化的纤维蛋白网络。

而后这种药物，被广泛地运用到临床当中，既可以在手术前使用预防性地降低手术风险，也能在手术后使用帮助伤口止血。

矛头腹丨Wikimedia Commons，Alex Kwok/CC BY-SA 3.0（https：//creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0）

凝胶闭合伤口，阻断出血源头

除了增强凝血，将开放的伤口闭合也是防止血液大量流失的根本，而我们人体血液中的组织粘合剂就是发挥闭合伤口的作用的。顾名思义，粘合剂就像胶水，将其涂在伤患血管的破损处，它就像能把破损的地方重新封闭起来，从而达到止血的作用。

粘合剂可分为天然组织粘合剂和合成性组织粘合剂。天然的组织粘合剂因为低毒性、生物适应性比较好而更受欢迎，多糖、胶原蛋白、白蛋白等都可以作为天然组织粘合剂的原料。但这些物质也有一个很大的弱点——力学强度有限，尤其是在很湿的组织表面上粘附性很差。因此，当天然组织粘合剂遇到大量出血，粘合效果就会大打折扣。

针对这种缺陷，2019年来自浙江大学的研究团队对组织黏合剂进行改良，通过添加糖类增强了它的力学强度，同时加入具有光反应性的基团，制成甲基丙烯酰基明胶（GelMA），将其和其他生物大分子混合做出水凝胶。这种材料不仅可以应对出血量较大的情况，还可以在紫外线的照射下，使明胶上的甲基丙烯酰基快速手牵手，形成凝胶，粘附在流血的血管上并把伤口封闭住。

紫外光激活，快速形成水凝胶

凝胶+蛇毒，止血效果up

使用GelMA技术，紫外线照射的一大问题就是会造成DNA损伤和突变。如果仅用可见光就能激活粘合剂的交联，那么不仅可以降低组织的损伤，还能提供细胞的成活率。

2021年7月，一项新研究发布在《科学进展》中，研究人员在GelMA中加入了三乙醇胺、N-乙烯基己内酰胺和伊红Y，实现了在430~530 nm可见光的短暂照射下就让GelMA发生交联，形成凝胶，扩大了这种组织粘合剂的应用场景。科学家们称，一只激光笔甚至是手机的手电就可以让药物迅速发挥作用，闭合伤口。

430~530 nm可见光激光笔即可以激活HAD形成水凝胶

但是由于GelMA本身的止血效果较弱，对于严重出血的病例可能帮助非常有限，为了克服这个缺点，科学家们受到了矛头蝮蛇毒的启发，向GelMA中加入爬虫酶，各取所长，制成了这种既可以在可见光下迅速发生交联，在伤口处形成物理屏障，又可以加速纤维蛋白网形成的全新止血粘合剂HAD。

研究中，科学家们对这款HAD进行了全方位的测试。

在粘附强度测试中，它的粘附强度几乎是市售组织粘合剂纤维蛋白胶水的10倍。体外的凝血测试中，科学家们使用没有血小板的血浆，测试在没有干预的条件下，血液凝固时间在5-6分钟， 使用纤维蛋白胶水可大大降低凝固时间到约1分30秒，而使用这种最新型HAD粘合剂血液凝固只需约45秒。

在实验动物体内，科学家们使用了四种不同的出血模型，来模拟不同的受伤场景，并对出血量和凝血的时间进行了测定。

对HAD进行在体测试的4个受伤场景

在所有模型中，HAD均可以显著加速皮肤伤口的关闭，并在血管非常丰富的组织中，将失血量和凝血时间均降低约50%。

多种方法处理皮肤切割伤的对比图

根据电子显微镜对于伤口处的观察，研究者提出了HAD发挥作用的模型：当HAD的成胶前溶液与受伤组织接触的时候，首先发生扩散和渗透，与组织的界面充分接触。在经过光的激活后，HAD迅速多聚化，产生的多聚物与组织交织在一起，形成了互锁结构。

HAD中的GelMA促进血小板和红细胞的聚集和激活，与此同时其中的爬虫酶快速触发纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。最后，血小板的丝状伪足可以拉住纤维蛋白的纤维，并使其弯曲，产生张力，使得凝血块收缩，形成力学上稳定的结构，从而达到完全止血。在整个过程中，GelMA和爬虫酶各司其职，又彼此协同，从而使HAD达到了极佳的止血效果。

HAD研究的负责人之一基布雷特·麦昆尼特（Kibret Mequanint）教授表示，下一步就是要将HAD这项研究成果转化并推广到临床上。爬虫酶这款已经在市场上存在了60余年的老药，又要与GelMA合作共同作战，应对伤口出血。

或许不久后，我们就会在家庭急救箱中发现这款HAD凝胶的踪影，当然，旁边还会搭配一只激活药物开关的激光笔。