为疫苗研制提供精准“图纸” 深圳团队找到抗击黄病毒的“潜力股”，为疫苗设计带来新思路
来源： 深圳商报 2021-12-12 09:17:15
论文共同第一作者张小康。
C10抗体模型。
读特客户端·深圳新闻网2021年12月12日讯（深圳商报记者 袁斯茹）以一己之力对抗四型登革病毒，深圳团队发现了抗体中的“潜力股”。12月1日，中科院深圳先进院/中国科学院深圳理工大学（筹）张小康课题组，联合法国巴斯德研究所、牛津大学以及加州大学洛杉矶分校等，在国际顶级期刊《细胞》发表成果。
团队历经10年，获得了能够有效对抗多种病毒的C10抗体，为进一步研发无副作用的抗病毒疫苗奠定了基础。中国科学院院士、中国疾控中心主任高福表示，这一研究揭示了抗病毒疫苗设计的崭新策略。
10年找到抗体“潜力股”
此次发现的C10抗体，对以登革、寨卡等为代表的黄病毒，都能发挥作用。
由于可通过蚊子等昆虫迅速传播，黄病毒每年约导致全球4亿人感染，尤其是在热带和亚热带地区。在我国的广东省，每年7-11月就是登革热疫情高发期。目前没有针对于寨卡和登革病毒的有效疫苗及特效药，使得现有治疗手段多以对症治疗为主。因此，科学家们将目光放在了与疫苗研发密切相关的抗体上。
为什么疫苗难做？重点就在于黄病毒属的特殊性。比如目前已被发现的4种血清亚型的登革病毒，如果人体感染了其中一种，即使痊愈后，也只是对感染过的这一种有免疫效果，对其他种类仍不免疫。此外，首次感染痊愈后，再感染另一种类型，还可能触发一系列可致命性症状。
目前世界上首个也是唯一一个批准上市的登革疫苗，自2015年底投入接种后，在2016年就导致了5例接种儿童死亡案例，使得该疫苗备受争议。
“究其原因，可能是由于同时注入的四种混合减毒株，在机体内产生相互干扰，最终导致不平衡的免疫反应。”张小康对记者如此表示。为此，研究团队历经10年，从痊愈病人的血清中发现了多种中和抗体。最后发现C10抗体对四型登革和寨卡病毒都能产生有效中和。
病毒结构就像“拼乐高”
谈到研发过程，张小康表示，病毒的组成结构就像是“拼乐高”，通过不同的蛋白结构排列组合，会产生结构不一、毒性不一的病毒。
据悉，黄病毒的基因组编码中，至少包含三种结构蛋白和七种非结构蛋白。其中，E蛋白是病毒的重要抗原成分。“通过进一步研究，我们发现在E蛋白中，C10是候选交叉中和抗体之一，能产生对抗黄病毒的有效中和现象。”张小康表示。
随后，研究人员将天然抗体通过生物工程的方式改造，发现其与登革病毒的结合能力明显变弱；但同样的全长抗体却能有效地中和病毒。团队还通过冷冻电子显微镜，测定病毒与抗体的精细结构，并推断出天然C10抗体的双臂都能与病毒表面行使入侵功能的结构蛋白相结合，进而妨碍病毒的一系列入侵细胞的行为，阻止病毒对人体造成伤害。
提供精准“设计图纸”
“传统的疫苗制作工艺就像是‘开盲盒’，我们不知道病毒长什么样，需要通过对现有的病毒蛋白进行大量筛选，筛选出具备药物潜力的抗体，进而制成预防该类病毒的疫苗。相较于其他药品来说，疫苗产品开发技术难度大、资金投入多、研制周期长。”张小康说，与其猜测病毒长什么样，不如真实去观察病毒的形貌。
为此，团队利用多项前沿技术，为抗体筛选和疫苗优化提供了精细、准确的“设计图纸”。比如张小康课题组自主开发的冷冻电镜技术，分辨率达到一根头发丝的六十万分之一，可以解析蛋白质最微小的部分。
随着人类对生活和生命质量的日益重视，疫苗的研发、优化对人类预防传染病十分重要。根据Future Market Insights近期发布的报告显示，到2031年，登革热疫苗市场预计将超过10亿美元，其原因在于登革热高发地区发病率的上升。
华盛顿大学药物化学系副教授Kelly K. Lee在《细胞》上发表点评文章中指出，此次研究为广泛中和抗体如何克服抗原及构象变化提供了新的见解。
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