一键还原！用尼安德特人基因培养出古人类的“迷你大脑”

来源： Nature Portfolio

原文作者：Ariana Remmel

研究人员用一种会影响大脑发育的基因的古人类版本培养了类器官，并发现这些类器官比用现代人基因培养的大脑类器官更小、更粗糙。

研究人员成功创造出了极小的大脑“类器官”，这些类器官含有现代人已灭绝的亲戚——尼安德特人和丹尼索瓦人——的变异基因。这些组织由经过改造的人体干细胞培养而来，虽远不能代表这两个古代人种的大脑，但它们与人类的类器官表现出了明显差别，包括大小、形状和肌理上的差别。以上结果发表在2月11日的《科学》上[1]，或能帮助科学家理解人类大脑演化的遗传途径。

对尼安德特人大脑的大部分研究都是通过观察化石头骨的大小和形状来完成的。来源：Natural History Museum， London/Science Photo Library

瑞士巴塞尔大学的发育生物学家Gray Camp评价道，“这是一篇非同一般的文章，提出了非同一般的结论。”Camp的实验室去年报告[2]了他们正在培养一种大脑类器官，他们的类器官中携带了一个在尼安德特人和现代人中常见的基因。而这篇新论文更进一步，直接研究了已经在人类演化过程中丢失的变异基因。不过，Camp对结果的指示意义持怀疑态度，并表示这项研究引出了更多的问题，需要进一步研究。

现代人与尼安德特人和丹尼索瓦人的亲缘关系超过与任何现生灵长类动物的亲缘关系，尼安德特人约40%的基因组如今仍存在于现生人类中。但是，研究这些古人类大脑的手段很有限——软组织很难保存下来，大多数研究都侧重于分析化石头骨的大小和形状。了解古人类与现代人的基因差异非常重要，因为这能告诉我们现代人到底特别在什么地方——尤其是我们的大脑。

相比现代人的大脑类器官（上图），携带古人类变异基因的大脑类器官（下图）更小，且肌理粗糙。来源：C。 A。 Trujillo et al。/Science

这支研究团队由加州大学圣迭戈分校的神经科学家Alysson Muotri领衔，他们使用基因组编辑技术CRISPR–Cas9将古人类的NOVA1基因导入人多能干细胞内——多能干细胞能够发育成所有类型的细胞。他们将这些细胞培养成直径最大5毫米的类器官，也就是一团类似大脑的组织，并将其与正常的人脑类器官放在一起比较。

研究人员立刻发现，表达古人类NOVA1变异基因的类器官很不一样。Muotri说：“一看到这个类器官的形状时，我们就知道它不一般。”现代人的大脑类器官一般是光滑的球形，而含有这种古基因的类器官表面粗糙、纹路复杂、体积更小。作者认为，这可能是细胞生长和增殖的差异导致的。

基因组对比

为了决定在类器官中表达的古人类基因，研究人员事先将一个现代人的基因组序列库与两个尼安德特人和一个丹尼索瓦人的几近完整的基因组进行了对比。对比发现，现代人和古人类有61个基因明显不一样。其中，NOVA1参与形成大脑的突触，也就是神经连接；NOVA1活性的改变还与神经系统疾病有关。

现代人的NOVA1基因与古代人的变异版本只差一个碱基——古代人的这个基因今天仍存在于其他灵长类动物中。研究人员利用CRISPR–Cas9技术将这个古代基因编辑到干细胞内，并发现古人类类器官产生的NOVA1蛋白中的单个氨基酸发生了改变。Muotri说：“所有现代人，或者说几乎所有现代人，现在携带的都是这个新版本而不是古代版本，这意味着它在某个演化阶段为我们带来了巨大优势。所以现在的问题是到底是哪些优势？

不仅如此，这些古人类的类器官与现代人的类器官在分子水平上也有不同。研究团队发现，两者之间有277个基因的活性存在差异，部分基因已知会影响神经元的发育和连接。因此，古人类的类器官含有不同水平的突触蛋白，它们的神经元放电模式更不规律。此外，还有证据表明其成熟也更快。

巨大差异

德国慕尼黑大学演化遗传学家Wolfgang Enard说：“最重要的发现是，将（该基因）还原为古代版本后，对类器官也产生了影响。”如此小的一个遗传学差异造成了如此显著的改变，这让Enard惊叹不已，但他也怀疑这个类器官的奇异外观是否真的能揭示关于尼安德特人大脑的关键信息。

Camp对此也持谨慎态度，他认为这些类器官不能完全代表尼安德特人真正的大脑。相反，研究人员观察到这些特性差异，可能是因为他们改变的这个蛋白是现代人体内的一个重要蛋白，它的出现是时间长河里许多突变累计作用的结果。他说，“这就像层层叠积木一样，你抽出一个氨基酸，大脑就无法正常运转了。”

不过，田纳西州范德比尔特大学的演化神经科学家Suzana Herculano-Houzel认为，用基因编辑技术培养类器官的方法或能用于研究灵长类动物的大脑演化。Muotri的团队计划让编辑后的类器官携带其他古代基因，进一步增进对人类大脑的认识。他说，如果研究人员能破解大脑演变成如今状态的演化路径，或许就能增加对大脑相关疾病的理解。

参考文献：

1。Trujillo， C。 A。 et al。 Science371， eaax2537 （2021）。

2。Dannemann， M。 et al。 Stem Cell Rep。 15， 214–225 （2020）。

原文以Neanderthal-like ‘mini-brains’ created in lab with CRISPR标题发表在 2021年2月11日的《自然》的新闻版块上

© nature

doi：10.1038/d41586-021-00388-2